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金属有机框架光催化含三氟甲基精?细化工医药中间体高选择性合成取得进展

时间:2018-12-10 16:51来源: 作者: 点击:

 

金属有机框架光催化含三氟甲基精细化工医药中间体高选择性合成取得进展

在芳环、杂芳环药物分子代谢活性位点引入三氟甲基能够提升其在细胞色素酶P450等氧化代谢中的稳定性,因而在医药领域具有重要应用价值。传统的过渡金属催化芳基化合物的三氟甲基化反应依赖于合成步骤繁琐、非环境友好的底物预官能化过程;光能是一种取之不尽用之不竭的新兴绿色能源,光催化的三氟甲基化反应可原位生成高度活泼三氟甲基自由基,从而能够对未官能化的芳基底物C-H位点进行直接三氟甲基化,免除了传统过渡金属催化需要对底物进行预官能化等过程。由于光生三氟甲基自由基的高度亲电性,因此在与芳烃等底物的反应中通常不能精准的区分不同反应位点间活性的细微差别,这易于造成较低的区位选择性。化环生学部精细化工国家重点实验室段春迎教授领衔的超分子化学与催化团队利用光敏型金属有机框架MOFs空间和电子限域效应,实现光催化精细化工医药中间体三氟甲基化反应的选择性调控。

甄选具有光还原能力的有机染料分子三苯胺作为配体母核,通过配体工程在光敏型羧酸配体骨架中插入噻吩基团,显着增强所构筑的金属有机框架MOFs材料在可见光区的吸收;弱化激发态光还原电位,增强基态氧化电位;有机配体π体系增大导致配体间芳香堆积,造成金属节点配位扭曲,引入配位不饱和位点,“锚定”底物分子、拉近芳香底物代谢活性位点与光催化中心距离,进而在金属有机框架MOFs孔道微环境中改变反应动力学决速步骤,实现了远优于现有均相体系的区位和非对映立体选择性,并成功应用于具有生物活性的精细化工中间体和药物分子代谢活性位点的高选择性保护。金属有机框架MOFs作为晶态材料,其空间结构长程有序性和孔道内部丰富的弱作用位点能够“约束”底物和中间体,易得到均相溶液条件下难以形成的特定构型和构象,不仅可用于调控反应区位和立体选择性,也可通过X射线单晶衍射直接观测,有助于深入理解金属有机框架限域光催化的构效关系,揭示其独特魅力与优势。相关工作由张铁欣博士与本团队学生郭向阳、史雨生完成,近期发表在Nature Communications, 2018, 9, 4024. (IF: 13.691, JCR一区) 通讯作者为段春迎教授。

多烯烃基团常见于具有药理活性的天然产物中,通常的反应试剂及活性中间体很难有效区分各烯烃基团之间电子、位阻等化学环境的细微差别,而溶液均相体系中各物种不受限制的热运动更是加剧了催化反应的混乱性;针对同一化合物中多烯烃位点的选择性识别和转化在精细化工制药领域既具有重要应用价值,又面临严峻挑战。

含有过氧化基团的二氢青蒿素分子中引入三氟甲基可实现抗疟疾功能强化,烯烃的三氟甲基化过氧化双官能化反应为结合两者的优势提供了更多的可能性;然而,被过渡金属活化的三氟甲基中间体与过氧化中间体在均相条件下难以兼容。利用铜基MOFs中处于单分散态铜节点的轴向空配位,对三氟甲基化试剂和过氧化试剂实行“空间隔离”、分别活化,使得两种高活性中间体得以在MOFs非均相体系中得到兼容,从而在烯烃中同时引入具有重要药用价值的三氟甲基和潜在抗疟疾活性的过氧化基团。有趣的是,反应原位生成高度活泼的含三氟甲基中间体物种被禁锢在铜节点周围碗底状的限域环境中,这种锚定式的中间体对于烯烃附近基团的位阻效应非常敏感,使得反应体现出高度的择形性,首次实现多烯烃位点位阻效应的精准识别,转化多烯烃底物中的端位烯烃、保留非端位的烯烃,迥异于均相对照体系;规避了繁复的保护与去保护过程,对含复杂结构药物分子的转化具有重要启发。该工作由本团队学生祁波、李莫尘完成,发表于催化领域国际期刊Catalysis Science & Technology (JCR一区),并被评选为第7卷,第4期杂志封底文章。共同通讯作者是张铁欣博士与段春迎教授。

基于团队近年来在金属有机框架MOFs光催化领域的研究积淀,受无机、配位化学国际顶级期刊Coordination Chemistry Reviews (IF: 14.499, JCR一区)邀请撰写关于“光催化导向的金属有机框架光电性能调控”的评述性长文(Coordination Chemistry Reviews, 2019, 380, 201–229.);提出“半导体式”和“染料式”两种MOFs光催化模型,针对“能源光催化”和“有机光催化”两种反应模式在光催化各环节的不同需求,探讨MOFs光催化剂设计的构效关系准则。青年教师张铁欣博士为本文第一作者,段春迎教授为通讯作者。

以上工作得到了国家自然科学基金青年项目、NSFC-辽宁联合基金重点项目和中央高校基本科研业务费的大力支持。

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